Die klinische Relevanz der Cycline und der mit ihnen assoziierten Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) steht seit einigen Jahren im Mittelpunkt der Forschung. Cyclin-CDK-Komplexe treiben nicht nur den Zellzyklus an, sondern sind auch wichtige Akteure bei verschiedenen anderen zellulären Prozessen wie der Transkriptions- und epigenetischen Regulierung, dem Stoffwechsel oder der Selbsterneuerung von Stammzellen. Entsprechend ihrer Bedeutung in diversen Zellprozessen wird eine Fehlregulation von Cyclin-CDK-Komplexen bei vielen verschiedenen Krebsarten vermutet.
Erstmaliger Nachweis der zentralen onkogenen Rolle in leukämischen Zellen
Die spezifische Rolle von Cyclin C bei bösartigen B-Zell-Tumoren war bisher noch nicht untersucht worden. „Das Verständnis der Mechanismen, die das Fortschreiten von B-ALL steuern, ist aber eine grundlegende Voraussetzung für die Entwicklung innovativer pharmakologischer Hemmstoffe und die Verfeinerung von Behandlungsstrategien“, erklärt Studien-Erstautorin Jana Trifinopoulos vom Zentrum für Biologische Wissenschaften der Vetmeduni.
In ihrer nun veröffentlichten Studie untersuchten deshalb die Wissenschafter:innen die Rolle von Cyclin C bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung von B-ALL. Dabei konnte seine zentrale onkogene Rolle in leukämischen Zellen sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden.
Potenzielles Ziel für hochwirksame Kombinationstherapien
Der Verlust von Cyclin C macht B-ALL-Zellen demnach anfälliger für Stress. „Das deutet darauf hin, dass es ein interessantes Ziel für Kombinationstherapien ist, da es eine Sensibilisierung der Krebszellen für z. B. Chemo- oder Strahlentherapie ermöglichen könnte“, unterstreicht Studien-Letztautorin Dagmar Gotthardt (Zentrum für Biologische Wissenschaften/Vetmeduni) die potenziell hohe Relevanz der neuen Erkenntnisse.
Analysen pädiatrischer BCP-ALL-Patient:innen stützen diesen Gedanken: Die Expression von Cyclin C ist mit einem geringeren Überleben assoziiert, und hohe CCNC-Werte korrelieren besonders stark mit einem frühen Rückfall bei systemisch behandelten Patient:innen. „Dies deutet darauf hin, dass Cyclin C die anhaltende Wirksamkeit der systemischen Therapie bei Patientinnen und Patienten, die eine Remission erreicht haben, beeinträchtigen könnte und dass ein zusätzlicher Angriff auf Cyclin C synergistische Effekte haben könnte“, so Gotthardt weiter.
Laut den Forscher:innen wurden bereits erfolgreiche cyclinabbauende Verbindungen entwickelt und getestet. Die Entwicklung von Cyclin-C-abbauenden Substanzen, die speziell auf Cyclin C abzielen, und die weitere Untersuchung seiner Rolle in verschiedenen Tumorentitäten sind daher von großem Interesse.
